Rheumatoide Arthritis - Wie früh therapieren und womit?

Rheumatoide Arthritis - Wie früh therapieren und womit?

Die rheumatoide Arthritis manifestiert sich an Gelenken, ist aber mit einer systemischen Komorbidität und erhöhter Mortalität assoziiert. Lässt sich dies mit einer frühen Behandlung verhindern? Ein Thema beim diesjährigen Internistenkongress

Der Hausarzt überweist eine 35-jährige Patientin an den Rheumatologen: mit Schmerzen in den Fingergelenken, einer Morgensteifigkeit von knapp 30 Minuten und einem nahen Familienangehörigen mit rheumatoider Arthritis (RA). Entwickelt die Patientin ebenfalls eine RA? Der Rheumatologe findet schmerzhafte Fingermittelgelenke ohne eindeutige Synovialitiden, die Laboruntersuchungen ergeben einen niedrigpositiven Antikörpertiter gegen zyklische, citrullinierte Peptide (CCP-Ak), der Rheumafaktor (RF) und das C-reaktive Protein (CRP) sind negativ. Soll die Patientin behandelt werden und wenn ja, womit?

Es sei eine für die Rheumasprechstunde häufige Fallkonstellation, über die beim Meeting des American College of Rheumatology (ACR) im November letzten Jahres in Washington diskutiert wurde, berichtet Prof. Dr. med. Michael Hammer, Chefarzt an der Klinik für Rheumatologie am St.-Josef-Stift in Sendenhorst (1). Wenn die Diagnose RA zuverlässig zu stellen sei, sollte sofort und effektiv behandelt werden, resümiert Hammer die inter¬nationalen Empfehlungen und die deutsche S3-Leitlinie zum Management der frühen RA. Noch aber mangele es an belastbaren Daten, um in Fällen wie diesem eine fundierte Antwort zu geben auf die Frage: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit für eine frühe RA oder – umgekehrt – für eine falschpositive Dia¬gnose, infolge derer die Patientin durch die unnötige Gabe von Medikamenten belastet werden könnte?

Die RA hat eine Prävalenz von 0,5 bis ein Prozent und gehört zu den häufigsten und kostenintensivsten chronischen rheumatischen Erkrankungen. So werden bei den Therapiealgorithmen auch ökonomische Aspekte berücksichtigt (2).

Chronische Inflammation

Die Pathogenese der RA ist nicht vollständig aufgeklärt. Konsens ist, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt: Im Zusammenwirken des angeborenen und des adaptiven Immunsystems entsteht eine chronische Inflammation in den Gelenken, die zur Synovitis und im weiteren Verlauf zu Gelenkdestruktionen führt. Bei circa 60 Prozent der Patienten findet man eine genetische Disposition, und ein etwa ebenso hoher Anteil ist CCP-Ak-positiv. CCP-Ak sind ein hochsensitiver und spezifischer Biomarker; im Vergleich zu CCP-negativen Patienten¬ verläuft die RA aggres¬siver, CCP-Ak-positive Patienten sprechen allerdings besser auf die verfügbaren Medikamente an. Außer lokalen Manifestationen der RA gibt es zahlreiche systemische wie Arteriosklerose, Thrombozytose, Anämie, Lymphome, Dyslipid¬ämie, Fatigue oder Osteoporose.

Kardiovaskuläres Risiko erhöht

Die Lebenserwartung von Patienten mit RA ist um drei bis 18 Jahre verkürzt, und dies ist in erster Linie auf eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität zurückzuführen (3). Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko besteht bereits früh im Krankheits¬verlauf, und es wird vermutet, dass die chronisch-entzündliche Aktivität für die Risikosteigerung verantwortlich ist (3, 4). Der unmittelbare Beginn einer Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) nach Sicherung der Diagnose – maximal zwölf Wochen nach Symptombeginn – ist heute Standard (5). Ziel ist eine klinische Remission mit einem vollständigen Rückgang der Arthralgien und der Gelenkveränderungen.

Nach den Empfehlungen der Euro¬pean League Against Rheumatism (EULAR) wird mit einem synthetischen DMARD (sDMARD) als Monotherapie begonnen, im Allgemeinen Methotrexat (MTX), häufig kombiniert mit Glukokortikoiden. Bei nicht ausreichendem Ansprechen erfolgt ein Wechsel auf eine sDMARD-Kombination, zum Beispiel MTX plus Leflunomid oder MTX plus Sulfasalazin plus Hy¬droxychloroquin (O’Dell-Schema). Lässt sich mit zwei DMARD-¬Therapien die Krankheitsaktivität nicht zufriedenstellend kontrollieren, folgt nach den Empfehlungen in Deutschland eine Kombination aus sDMARD plus Biologikum (bDMARD), wie Prof. Dr. med. Klaus Krüger, Praxiszentrum Rheumatologie in München (5) erläuterte. Derzeit seien bei fünf von neun Biologika* Studiendaten für die Anwendung bei der frühen RA (maximal seit drei Jahren Symptome) publiziert. Die sDMARD-Behandlung, speziell mit MTX, ist großen Kohortenstudien zufolge mit einer Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert (6, 7).

„Die Frage, an welcher Stelle im Therapiealgorithmus Biologika zur Anwendung kommen sollten, wird international diskutiert“, berichtet Krüger. Nach den EULAR-Empfehlungen könne die Kombination sDMARD plus Biologikum bereits als Zweitlinientherapie bei ungünstiger Prognose angewandt werden. Außerdem sei die bisher nur in Studien erprobte Option im Gespräch, Biologika in Kombination mit MTX in der Erstlinie anzuwenden, um eine anhaltende, medikamentenfreie Remission zu erzielen (8).

Bildgebung wird evaluiert

Aber: Unter welchen Voraussetzungen soll mit der Therapie begonnen werden, und womit? Wie sehr diese Diskussion im Fluss ist, macht das beim ACR-Kongress geschilderte Fallbeispiel deutlich: Der referierende Rheumatologe aus Kanada hält die Prognose der 35-jährigen Patientin für gut und würde, wenn überhaupt, Hydroxychloroquin als eher schwaches sDMARD geben (1). Für diese Option fehle es allerdings an rechtfertigenden Daten, kommentiert Hammer. Er hätte zunächst weitere bildgebende Verfahren, wie die Arthrosonographie oder MRT, angewandt. „Ein positiver Befund in der Bildgebung wäre ein weiterer wichtiger Baustein für die Entscheidung“, sagte Hammer dem Deutschen Ärzteblatt. Noch allerdings sei die Bildgebung nicht so ausreichend evaluiert und in Prognose-Scores integriert, dass eine evidenzbasierte Einschätzung möglich sei.

Deutsche Rheumatologen halten Biologika für sehr effektiv und wären unter Umständen bereit, sie früher anzuwenden, als es die EULAR-Empfehlungen vorsehen. Das er¬gaben Antworten auf die gewissermaßen fachspezifische „Sonntagsfrage“: Welche Therapie würden Sie für einen Angehörigen wählen? In einer Fallkonstellation hatte die Ehefrau binnen sechs Wochen Symptome entwickelt mit einem CRP-Wert von 6,1, positivem RF, CCP-Ak, einer sonographisch nachgewiesenen aktiven Synovialitis an den Händen und kleinen Erosionen an Metatarsophalangealgelenken und Processus styloides ulnae bilateral. Knapp 82 Prozent der 148 Teilnehmer hätten, leitlinienentsprechend, mit einer MTX-Monotherapie begonnen, aber 14 Prozent gaben an, dass sie MTX mit einem Biologikum kombinieren würden, berichtet Dr. med. Hubert Nüßlein aus Nürnberg und resümiert: „Möglicherweise würde ein von den Kosten losgelöster Algorithmus einen früheren und großzügigeren Einsatz von Biologika erlauben.“ (9)

Fernziel ist, die RA frühzeitig und sicher zu diagnostizieren und zum richtigen Zeitpunkt mit den richtigen Medikamenten so zu behandeln, dass eine medikamentenfreie Remission erreicht oder sogar der erste Ausbruch verhindert wird. „CCP-Antikörper können schon Mo¬nate vor einer Exazerbation positiv¬ sein“, erläutert DGIM-Präsidentin Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann, Wiesbaden. Derzeit werde geprüft, ob die Bedeutung der CCP-Ak für eine frühe Diagnose und Prognose so hoch sei, dass sich darauf die Entscheidung für eine frühe Behandlung noch vor organischen Manifestationen wie Gelenkschwellungen stützen lasse“, sagt die Rheumatologin. Ebenfalls geprüft würden Biologika in Kombination mit MTX als Starttherapie, berichtet Krüger (5). Als Beispiel nennt er die BeST-Studie mit 508 Patienten mit früher RA. Eine Analyse fünf Jahre nach Beginn ergab, dass unter vier verschiedenen Therapieregimen die Gruppe mit der Kombination MTX plus Infliximab als Erstlinienbehandlung die größte Wahrscheinlichkeit hatte, in arzneimittelfreie Remission zu kommen (36/128 Patienten). Noch aber sei aus den vorliegenden Studiendaten ein genereller Vorteil der Kombination MTX plus Biologikum gegenüber den derzeitigen Empfehlungen, MTX plus Steroid als Starttherapie, dann eine sDMARD-Kombination, nicht eindeutig abzuleiten.

Memory-Effekt ausschalten

Am Deutschen Rheumaforschungszentrum arbeiten Wissenschaftler wie Dr. rer. nat. Hyun-Dong Chang und Prof. Dr. med. Andreas Radbruch an Strategien, die „schlechten Erinnerungen“ des Immunsystems zu verstehen und zu beseitigen, also die pathogenen Konsequenzen des immunologischen Gedächtnisses bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (10). Der Memory-Effekt besteht über Jahre, möglicherweise sogar Jahrzehnte: Langlebige Plasmazellen, die die humorale Immunantwort auslösen, und T-Gedächtniszellen haben ihre Überlebensnischen im Knochenmark. Die Synovialzellen sind bei Patienten mit chronischer Arthritis dauerhaft verändert und vermutlich relevant für das Überleben von proinflammatorischen Gedächtnislymphozyten. Ein Hinweis darauf, dass eine systemische B-Zell-Depletion einen therapeutischen Effekt bei RA haben könne, sei die Wirksamkeit des Anti-CD-20-Antikörpers Rituximab. „Therapeutisches Ziel ist es, das pathologische Gedächtnis gezielt auszuschalten, ohne dabei die Funktionen des protektiven immunologischen Gedächtnisses zu beeinflussen“, sagt Chang.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze