Desminopathien – Desmin-Mutationen als Ursache von familiären Kardiomyopathien, Arrhythmien und plötzlichen Herztod

Genomic Medicine (ACMG). Zur funktionellen Charakterisierung wurden DES-Mutationen generiert und in das pm-Ruby-N1-Desmin Plasmid inseriert und anschließend in H9c2- und SW-13-Zellen transfiziert. Zudem wurde verfügbares, explantiertes Myokard-Gewebe eines Mutationsträgers immunhistologisch untersucht. Ergebnisse: Die Sequenzierung zeigte zwei neue Mutationen im DES-Gen: p.Ile402Thr (c.1205T>C, Familie I) und p.Glu410Lys (c. 1228G>A, Familie II), die in großen Kontrollpopulationen (gnomAD, EVS) komplett abwesend sind und in allen Pathogenitäts-Vorhersageprogrammen kohärent als pathologisch bewertet wurden. Entsprechend der ACMG handelt es sich um ‚pathogenic variants‘ (class V). Eine Zweitmutation wurde nicht identifiziert. Klinisch zeigte der Indexpatient der Familie I eine milde DCM und eine Myopathie. In der großen Familie II hingegen zeigte sich eine schwere, familiäre DCM, eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC), diverse, zum Teil maligne Herzrhythmusstörungen und multiple plötzliche Herztode. In in-vitro-Versuchen zeigten beide Mutationen pathologische Desmin-Aggregate, wohingegen der Wildtyp reguläre Filamente ausbildete. Die Desmin-Aggregate wurden zudem in der explantierten Herzprobe aus Familie II nachgewiesen. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass Desminopathien eine variable, kardiale Expressivität haben können, die zum Teil schwer ausgeprägt sein kann. Die Bildung vermutlich toxischer Proteinaggregate untermauert die Pathogenitätsvorhersagen. Die frühzeitige Erkennung von DES-Mutationen hilft bei der genetische Beratung und Therapie betroffener Familien.

Weitere Vorträge von "Forum Junge Internisten":

Referent

Björn Fischer

Medizinischer Doktorand