Lipidmanagement

Optimierungsmöglichkeiten für leitliniengerechtes Lipidmanagement

Für die Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie setzt die aktuelle, gemeinsame Leitlinie der Europäischen Gesellschaften für Kardiologie (ESC) und Atherosklerose (EAS) Maßstäbe [1]. Das gilt für die Risikostratifizierung, die empfohlenen Reduktionen des LDL-Cholesterins und die für einen Großteil der Patienten nötigen medikamentösen Optionen. Auf dem Satellitensymposium „Aktuelle Strategien in der Lipidtherapie 2017 – bekommen wir jetzt alle unser Fett weg?“, das im Rahmen der 83. Jahrestagung der DKG am 21. April 2017 in Mannheim stattfand, nannte Prof. Dr. Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Berlin, wesentliche Aspekte der ESC-/EAS-Leitlinie: So sollten wie bisher für Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko LDL-Werte < 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l) angestrebt werden und für Höchstrisikopatienten < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) [1]. „Wenn wir diese Zielwerte nicht erreichen, was relativ häufig der Fall ist, dann gilt, dass wir 50% des Ausgangswertes des LDL-Werts erreichen müssen“, erläuterte Steinhagen-Thiessen eine wichtige Neuerung der Leitlinie. In Tabelle 1 sind die Risikogruppen mit den aktuellen leitliniengerechten LDL-Zielwerten bzw. LDL-Reduktionen zusammengefasst.

Tabelle 1: Aktuelle Leitlinien zum Dyslipidämie-Management (ECS/EAS)

Empfohlene Kombination: Statin plus Cholesterin-Resorptionshemmer

In der Monotherapie ist die 50-prozentige LDL-Reduktion jedoch nur mit Atorvastatin und Rosuvastatin in hohen Dosierungen möglich [2]. Abgesehen vom potenziellen Nebenwirkungsrisiko sind Erhöhungen der Statindosis lediglich begrenzt wirksam, wie Prof. Dr. Harald Darius, Berlin, erläuterte. Nach der sogenannten „rule of 6“ lässt sich das LDL mit jeder Verdopplung der Statindosis nur um jeweils weitere 6% reduzieren [3]. „In Bezug auf eine 50-prozentige LDL-Reduktion ist die Kombination 10 mg Atorvastatin plus 10 mg Ezetimib genauso effektiv wie 80 mg Atorvastatin allein“, berichtete Darius [4]. Vor allem nach den positiven Resultaten der IMPROVE-IT-Studie [5, 6] steht die Kombination von Statin und Cholesterin-Resorptionshemmer nun an zweiter Stelle der europäischen Empfehlungen [1].

PCSK9-Inhibitoren erweitern das Spektrum

IMPROVE-IT belegte außerdem, dass tiefe LDL-Werte langfristig das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse am stärksten reduzieren. Das Prinzip „the lower the better“ bestätigte sich weiter eindrucksvoll in der FOURIER-Studie, indem mit einem PCSK9-Inhibitor harte Endpunkte auch deutlich unterhalb von 70 mg/dl (1,8 mmol/l) reduziert wurden [7]. Dabei ist ein weiteres Ergebnis aus FOURIER für Prof. Dr. Ulrich Laufs, Homburg, besonders wichtig: „Es gab unter PCSK9-Hemmern keine negativen Effekte der LDL-Senkung. Wir wissen bisher, dass die LDL-Senkung auf 30 mg/dl (0,78mmol/l) sicher ist“.

Vor dem Hintergrund der neuen Leitlinie und der Behandlungsmöglichkeiten waren sich die Referenten einig, dass die Zielwerterreichung noch konsequenter umgesetzt werden muss und dafür ein differenziertes, risikoadaptiertes und individuelles Vorgehen nötig ist. Dabei sollten alle LDL- und risikoreduzierenden Maßnahmen mit Lebensstiländerungen als wichtige Basis ausgeschöpft werden.

Literatur

PCSK9-Inhibitoren

Mit Statinen und mit einem Cholesterin-Resorptionshemmer lassen sich empfohlene Zielwerte für LDL-Cholesterin (LDL-C) erreichen und kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren [1–3]. Es bleibt aber ein Anteil an Patienten mit sehr hohen LDL-Werten, bei denen diese potenten Medikamente nicht ausreichen. In Deutschland weisen rund 170.000 Hochrisikopatienten trotz maximaler lipidsenkender Therapie LDL-Werte ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) auf [4]. Dieser medizinische Bedarf kann mit den Inhibitoren der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) gedeckt werden. PCSK9-Inhibitoren binden an die LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche von Leberzellen und verhindern so den Abbau der Rezeptoren. So kann mehr LDL aus dem Blut in die Leber aufgenommen werden.

Die neue Substanzklasse ist eine geeignete Option für ausgewählte Patienten vor der derzeit letzten Behandlungsmöglichkeit der Lipoproteinapharese: Die aktuellen ESC/EAS-Leitlinien sehen PCSK9-Inhibitoren zur Behandlung von Dyslipidämien bei Patienten mit sehr hohem Risiko, mit hohen LDL-Werten trotz Behandlung mit einer maximal tolerierten Statindosis oder einer Kombination mit Ezetimib oder bei Patienten mit Statinintoleranz vor [1].

Endpunktstudie FOURIER

Die FOURIER-Studie (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) war die erste Endpunktstudie mit einem PCSK9-Inhibitor (Evolocumab) [5]. Mit entsprechendem Interesse sah man den Ergebnissen entgegen.

Bei den etwas mehr als 27.500 Studienteilnehmern handelte es sich um Hochrisikopatienten. Sie wiesen kardiovaskuläre Erkrankungen (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, symptomatische periphere arterielle Verschlusserkrankung) sowie LDL-Werte > 70mg/dl (> 1,8 mmol/l) auf. Ihre bisherige lipidsenkende Therapie war bereits mit mindestens täglich 20 mg Atorvastatin bzw. einem Äquivalent (mit bzw. ohne Ezetimib) optimiert. Nach der 1:1-Randomisierung erhielten die Patienten zusätzlich zur bestehenden lipidsenkenden Medikation entweder subkutan Evolocumab (140 mg alle 2 Wochen bzw. 420 mg alle 4 Wochen) oder Placebo.

Kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris oder einer koronaren Revaskularisierung bildeten den kombinierten primären Endpunkt. Der sekundäre Endpunkt setzte sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, nichttödlichem Herzinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall.

Reduziertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse

Nach 48 Wochen reduzierte der PCSK9-Inhibitor LDL im Vergleich zu Placebo um 59% von median 92 mg/dl (2,4 mmol/l) auf 30 mg/dl (0,8 mmol/l). Damit gelang eine Reduktion von Ereignissen entsprechend des primären Endpunkts von 11,3% (Placebo) auf 9,8% (Verum). Auch Ereignisse des sekundären Endpunkts wurden verringert, hier von 7,4% (Placebo) auf 5,9% (s. Abb. 1). Alle Unterschiede sind statistisch signifikant. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass Hochrisikopatienten von einer LDL-Reduktion weit unter die empfohlenen Zielwerte mit einer geringeren Zahl kardiovaskulärer Ereignisse profitieren.

Zurzeit sind PCSK9-Inhibitoren zugelassen bei familiärer homozygoter bzw. heterozygoter und nicht familiärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie mit gesicherter vaskulärer Erkrankung sowie weiteren Risikofaktoren, wenn trotz maximaler Behandlung das LDL-Cholesterin nicht ausreichend reduziert werden konnte [6, 7]. Die Verordnung ist durch Kardiologen, Nephrologen, Endokrinologen/ Diabetologen, Angiologen und in Lipidambulanzen tätige Fachärzte möglich [6, 7].

Literatur

Hohe Cholesterinwerte und schlechte Zielwerterreichung in Europa

 In Europa haben die meisten Menschen unter 80 Jahren mit koronarer Herzkrankheit (KHK) trotz lipidsenkender Therapie erhöhte LDL-Werte von über 70 mg/dl (1,8 mmol/l) und mehr als jeder vierte weist einen Diabetes mellitus auf [1]. Dies zeigen die Ergebnisse der Studie EUROASPIRE IV. Die meist verschriebenen lipidsenkenden Medikamente sind Statine, doch zeigen die Ergebnisse, dass nur sehr wenige Patienten mit ihnen leitliniengerechte Zielwerte erreichen. Als Ergänzung wird die Kombination Statin plus Ezetimib empfohlen [2].

Die europaweite Studie EUROASPIRE IV* untersuchte in 78 Zentren in 24 europäischen Staaten die Krankenhausdaten von über 16.000 Patienten und wertete Interviews von fast 8.000 Patienten aus [1]. Alle Patienten hatten eine diagnostizierte KHK, waren unter 80 Jahre alt (Durchschnittsalter 62,5 (9,6); p = 0,26) und hatten bereits einen koronaren Bypass, eine perkutane Koronarintervention (PCI) oder ein akutes Koronarsyndrom (ACS). Mithilfe der Krankenhausdaten wurden diese Patienten identifiziert, und dann nach mindestens sechs Monaten nachuntersucht und interviewt.

Deutlich erhöhte LDL-Spiegel und geringe Zielwerterreichung in Europa

Aufgrund der Einschlusskriterien hatten die erfassten Hypercholesterinämie-Patienten ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko. Gerade für diese Patienten ist es besonders wichtig, den leitliniengerechten LDL-Zielwert von unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) zu erreichen, damit die Progression von Plaques aufgehalten werden kann [3]. Doch fast alle ermittelten LDL-Werte lagen darüber. Zum Zeitpunkt des Interviews wiesen ca. 80% der Patienten einen erhöhten LDL-Spiegel auf [1]. Zudem hatte jeder Vierte (26,8%) Diabetes, was einen weiteren, entscheidenden Risikofaktor darstellt [4].

Grenzen der Statin-Therapie

Die Vorgängerstudien EUROASPIRE I bis EUROASPIRE III haben gezeigt, dass seit dem Jahr 1995 der größte proportionale Anstieg in der Verschreibung von lipidsenkenden Medikamenten stattgefunden hat [1]. So erhielten fast alle Patienten (86,6%) in der EUROASPIRE IV lipidsenkende Medikamente. Mit 85,7% waren dies größtenteils Statine. Doch zeigen die Ergebnisse auch, dass diese Therapie meist nicht ausreicht, um die Patienten auf Zielwert einzustellen [1]- So führt eine Verdoppelung der Statindosis im Schnitt nur zu einer zusätzlichen LDL-Senkung von 6% [5] und ist mit einer überproportionalen Zunahme des Nebenwirkungsrisikos assoziiert [6].

Starke Alternative: Kombinationstherapie Statin plus Ezetimib

Als Alternative für viele Patienten bietet sich die Kombination eines Statins mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib an. Der Cholesterinspiegel wird durch das Prinzip der dualen Hemmung gleich von zwei Seiten gesenkt: Das Statin bremst die hepatische Cholesterin-Synthese, während Ezetimib die intestinale Cholesterin-Resorption vermindert [7]. In Studien konnte bereits belegt werden, dass durch die Zugabe von Ezetimib zu einer Statintherapie eine zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins erzielt werden kann [8,9]. Selbst in relativ niedrigen LDL-Bereichen (Ausgangswerte von im Durchschnitt 93,8 mg/dl (2,4 mmol/l)) konnte durch die Kombination aus Simvastatin und Ezetimib in der IMPROVE-IT**-Studie bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten eine stärkere LDL-Senkung erzielt werden als durch Simvastatin allein [10]. Außerdem zeigte die tiefere Senkung auch eine signifikante Wirkung auf die kardiovaskuläre Ereignisrate. So verringerte sich durch die zusätzliche Reduktion der LDL-Werte von etwa 70 mg/dl (1,8 mmol/l) auf 54 mg/dl (1,4 mmol/l) das relative Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (CV-Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, dringende Koronarrevaskularisation, instabile Angina pectoris) um 6,4% unter der Kombinationstherapie gegenüber der Statin-Monotherapie (p = 0,016). Unter den 18.000 untersuchten Hypercholesterinämie-Patienten waren 27% Patienten mit Diabetes [10].

Kombinationspräparate von Berlin-Chemie

Diese positiven Ergebnisse der IMPROVE-IT-Studie haben nun Eingang in die Zulassung der beiden Kombinationspräparate von Berlin-Chemie gefunden: Tioblis^®(Atorvastatin plus Ezetimib) [11] und Goltor^® (Simvastatin plus Ezetimib) [12] sind jetzt auch angezeigt zur Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte, unabhängig von einer Vorbehandlung mit einem Statin.

Beide Präparate sind zudem begleitend zu einer Diät indiziert bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie, bei denen eine Therapie mit einem Statin alleine nicht ausreicht, oder die bereits mit einem Statin und Ezetimib behandelt werden [11,12]. Außerdem können Tioblis^® und Goltor^® bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie begleitend zu einer Diät zur Senkung von LDL- und Gesamtcholesterin eingesetzt werden [11,12]. Goltor^® ist zusätzlich für Jugendliche ab 10 Jahren zugelassen [12]. Die Behandlung ist hier durch einen Spezialisten einzuleiten.

*A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries

**Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial

Literatur

Blutfette regulieren: Konsequente LDL-Senkung im Fokus

Das Update der europäischen Leitlinien zum Management von Dyslipidämien betont die Wichtigkeit, erhöhte LDL-Cholesterinwerte speziell bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten konsequent zu senken [1]. Jede Reduktion des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l (38,7mg/dl) kann schwere kardiovaskuläre Ereignisse um 24% und das Schlaganfallrisiko um insgesamt 15% verringern, verbunden mit einer Senkung der Gesamtmortalität um 10% (Männer) bzw. 9% (Frauen) [2]. Statine bleiben die Mittel der ersten Wahl bei der medikamentösen Therapie. Aufgrund der positiven Ergebnisse der IMPROVE-IT-Studie [3, 4] wird die Kombination Statin plus Ezetimib wie in Tioblis^® (Atorvastatin plus Ezetimib) jetzt an zweiter Stelle nach Statin einem empfohlen, wenn der LDL-Zielwert nach einem Statin alleine nicht erreicht wird.

Eine an Zielwerten orientierte lipidsenkende Therapie in Abhängigkeit vom individuellen Risiko der Hypercholesterinämie-Patienten wird auch weiterhin empfohlen (s. Tab. 1). Neu ist, dass die Zielwerte bei bislang unbehandelten Hypercholesterinämie-Patienten mit hohem bis sehr hohem kardiovaskulärem Risiko sogar unter den nominalen Zielwerten liegen sollen. Für diese Patienten ohne lipidsenkende Therapie wird eine mindestens 50-prozentige Senkung bei niedrigen Ausgangs-LDL-Cholesterinwerten empfohlen. Das bedeutet: Bei einem Hypercholesterinämie-Patienten mit Hypertonie und vorherigem Schlaganfall sollte das LDL-Cholesterin bei einem Ausgangswert von 110 mg/dl (2,8 mmol/l) auf mindestens 55 mg/dl (1,6 mmol/l) gesenkt werden. Diese Neuerung der Leitlinie unterstreicht, was die IMPROVE-IT-Studie [3, 4] gezeigt hat: Ein tiefer LDL-Wert ist langfristig der richtige Weg, um das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse zu reduzieren. Weiteren Aufschluss werden die im nächsten Jahr erwarteten Langzeitdaten der PCSK9-Antikörper geben.

Risikogruppen stärker differenziert

In den aktualisierten Leitlinien werden zudem die Risikogruppen noch stärker differenziert (s. Tab.1). Zur Gruppe der Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko zählen nun beispielsweise auch Patienten nach einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) oder Patienten mit signifikanten Plaques – nachgewiesen durch eine Koronarangiographie oder einen Carotis-Ultraschall. Menschen mit Diabetes ohne Endorganschäden oder Risikofaktoren gelten, analog zu den Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), als Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (LDL-Zielwert von <100 mg/dl bzw. <2,6 mmol/l [1, 5].

Kombinationstherapie aus Statin und Ezetimib an zweiter Stelle des Therapieschemas

Zur initialen Standardtherapie sind Statine empfohlen, die bis zur höchsten empfohlenen oder tolerierten Dosis verabreicht werden sollen [1]. Wird das Therapieziel mit einem Statin alleine nicht erreicht, sollte die Kombination eines Statins mit Ezetimib wie in Tioblis^® (Atorvastatin plus Ezetimib) erwogen werden. Denn eine Verdoppelung der Statin-Dosis führt im Schnitt nur zu einer zusätzlichen LDL-Senkung von 6% [6] und ist mit einer teilweise sogar überproportionalen Zunahme des Nebenwirkungsrisikos assoziiert [7]. Die Kombination Atorvastatin plus Ezetimib (40mg/10mg) senkte die LDL-Werte dagegen signifikant stärker (27%) als eine Verdopplung der Statin-Monotherapie (80 mg) (11 %) [8].

Begleitend zu jeder medikamentösen lipidsenkenden Therapie wird immer auch die Optimierung von Ernährung und Bewegung sowie die Therapie weiterer Risikofaktoren wie Gewicht, Blutdruck oder Blutzucker empfohlen. Darauf wird in den aktuellen Leitlinien intensiver eingegangen als bisher.

Tabelle 1: Aktuelle Leitlinien zum Dyslipidämie-Management (ESC/EAS) [1]

Literatur